Sintesis Senyawa Prekursor Sintesis Total Epotilon

Sintesis (S)-3-asetil-4-isopropil-5,5-difenil-oxazolidin-2-on: Senyawa Auxiliari
Efektif untuk Reaksi Aldol yang Stereoselektif

Oxazolidinon merupakan senyawa Evan-Auxiliar yang banyak digunakan sebagai pengarah dalam reaksi aldol. Salah satu senyawa oxazolidinon yang efektif digunakan sebagai senyawa auxiliar adalah (S)-3asetil-4-isopropil-5,5-difenil-oxazolidin-2-on. Senyawa auxiliar ini sangat efektif digunakan dalam pembuatan senyawa (R)-4-(1’,1’-dimetilallil)-2,2dimetil-[1,3]dioxin, yang merupakan senyawa prekursor dalam sintesis total senyawa epotilon. Senyawa Evan-auxiliar (S)-3-asetil-4-isopropil-5,5-difeniloxazolidin-2-on dibuat dalam tiga tahapan, yaitu: (1) pembentukan (S)-2amino-3-metil-1,1-difenibutan-1-ol, (2) pembentukan (S)-4-isopropil-5,5difenil-oxazolidin-2-on, dan (3) pembentukan (S)-3-asetil-4-isopropil-5,5difenil-oxazolidin-2-on. Sebagai bahan baku dalam sintesis Evan-auxiliar ini adalah L-valin. Evan-Auxiliar, (S)-3-asetil-4-isopropil-5,5-difeniloxazolidin-2-on telah terbukti efektifitasnya seperti yang diperlihatkan pada reaksi aldolnya dengan senyawa aldehid 2,2-dimetil-3-butenal  dan dalam kaitannya dengan sintesis Ethylketon, R-2-(2,2-dimetil-[1,3]dioxin-4-yl ] -2metilpentan-3-on.

SINTESIS (S)-3-ASETIL-4-ISOPRO-PIL-5,5-DIFENIL-OXAZOLI-DIN-2ON

Senyawa ini dibuat dalam tiga tahapan, yaitu: 

1) pembentukan (S)-2amino-3-metil-1,1-difenibutan-1-ol,

2) pembentukan (S)-4-isopropil-5,5-difenil-oxazolidin-2-on, dan

3) pembentukan (S)-3-asetil-4-isopropil-5,5difenil-oxazolidin-2-on

 Dari ketiga tahapan diatas dapat dilihat reaksi yang terjadi pada gambar dibawah ini.

Berikut ini penjelasan beberapa mekanisme reaksi yang saya pahami.

Tahap 3

Tahap diatas terjadi pengubahan oxazolidinon membentuk asetiloxazolidinon yang dilakukan dengan mereaksikan oxazolidinon dan asetil-khlorida pada suhu 0°C. Asetil klorida sebagai nukleofil (atom C bermuatan parsial positif) akan diikat oleh gugus N yang bermuatan parsial negatif, dan atom Cl yang bermuatan parsial negatif akan mengikat atom H yang terikat pada N membentuk HCl sebagai hasil samping dari reaksi.

 

Tahap6

Pada tahap ini merupakan suatu reaksi reduksi hekseniloxazolidinon, dimana digunakan LAH untuk mereduksi gugus O menjadi gugus OH dengan pelarut Et₂O.

Tahap7

Pada tahap 7 terjadi suatu reaksi proteksi gugus visinal diol. Dalam mekanismenya senyawa diol dioksidasi terlebih dahulu menggunakan CuSO­₄ dengan p-TsOH/Py sebagai katalis dimana gugus OH dioksidasi menjadi menjadi gugus O. Lalu direaksikan lebih lanjut dengan aseton, dalam hal ini kedua atom O yang bermuatan negatif akan menyerang atom C bermuatan parsial positif dari dua arah sehingga kelebihan muatan menyebabkan ikatan rangkap terputus dan atom O terlepas, maka akhirnya atom C akan terikat pada O dan terbentuklah suatu ketal (yang berwarna merah) yang merupakan gugus pelindung.

Tahap 9
 Pada tahap 9 terjadi reaksi grignard pada suatu senyawa aldehid yang telah diproteksi dengan gugus ketal pada tahap 6. Senyawa aldehid tersebut bereaksi dengan reagen Grignard EtMbBR pada suhu 0°C sehingga membentuk dua diastereoisomer alkohol.

Untuk membentuk dua diastereoisomer alkohol mekanisme reaksi yang terjadi adalah atom C pada EtMgBr yang bermuatan parsial negatif (sebagai nukleofil) menyerang atom C pada senyawa aldehid yang bermuatan positif. Mekanisme reaksi tersebut menyebabkan terjadinya suatu reaksi adisi pada ikatan rangkap dan o menjadi bermuatan negative. Sehingga EtMgBr terikat pada senyawa aldehid (namun sementara). Selanjutnya untuk melepaskan MgBr dapat dilakukan reaksi hidrolisis yaitu dengan H₂O dalam suasana asam dimana O yang bermuatan negative akan mengikat atom H pada H₂O sehingga membentuk  dua diastereoisomer alkohol sedangkan MgBr yang lepas terbentuk sebagai produk samping Mg(OH)Br.

 

Tahap diatas merupakan tahap akhir untuk membentuk senyawa (R)-etilketon. Senyawa alcohol yang merupakan hasil dari reaksi tahap 9 dioksidasi dengan TPAP/NMO untuk mengoksidasi gugus OH menjadi gugus O, dimana TPAP adalah tetraprophyl ammonium perrutenate sedangkan NMO adalah N-methyl morpholine N-oxide. Struktur dari kedua oksidator tersebut dapat dilihat pada gambar diatas.